«Når vi mister oss selv» er et romanepos om den amerikanske drømmen, fortalt gjennom tre generasjoner irske immigranter i New York. Vi følger Eileen Tumulty, født i 1941, som bruker nesten hele oppveksten på å ta seg av sine alkoholiserte foreldre. Når hun treffer den unge og ambisiøse forskeren Ed Leary ser et bedre liv ut til å være innen rekkevidde. Men det skal vise seg at Eileens største prøvelse fortsatt ligger foran henne, en prøvelse som stiller hennes materielle og sosiale streben i et helt nytt lys. Romanen er et portrett av en familie, samtidig som den skildrer middelklassens fremvekst og en spesiell epoke i det 20. århundre.